Under mikroskopet: Meget potente API'er og giftige nyttelast

Dr William Sanders diskuterer tendenser i udvikling og fremstilling af stærkt potente aktive farmaceutiske ingredienser (HPAPI'er) og giftige nyttelast til antistoflægemiddelkonjugater (ADC'er).

Hvordan har de seneste ændringer i medicinalindustrien påvirket kontraktfremstillingsorganisationer (CMO'er), specielt med hensyn til HPAPI'er?

I de sidste 15 år har der været et betydeligt skift til fokus på anticancerterapi. Som et resultat er andelen af ​​HPAPI'er og ADC'er i de respektive rørledninger fra de fleste farmaceutiske virksomheder steget dramatisk. Denne stigning i den kliniske pipeline af HPAPI'er og ADC'er har ændret kravene til kontraktfremstillingspartnere og øget behovet for højpotente håndteringsfunktioner. Resultatet er en global mangel på produktionskapacitet, længere ledetider til projektinitiering og længere forsinkelser i progressionen af ​​lægemiddelkandidater gennem den kliniske pipeline.

En brancheforståelse af toksikologien for stærkt potente materialer er steget eksponentielt, efterhånden som den kliniske pipeline er udvidet. Anskaffelse og analyse af et bredere spektrum af toksikologiske data har ført til en strengere tildeling af eksponeringsgrænser og implementering af strengere industrielle hygiejnepraksis designet til at forbedre arbejdstagernes sikkerhed. Kombinationen af ​​et større antal HPAPI'er, en mere grundig forståelse af toksicitet og begrænset kapacitet til at håndtere stærkt potente forbindelser i CMO-industrien understreger grænserne for CMO'er for at imødekomme deres farmaklienters forsyningsforventninger.

Hvordan ændres procesudviklingsfilosofi som et resultat?

Selve proceskemi ændres ikke på grund af styrken af ​​de forbindelser, der undersøges. Reaktionsoptimering, kritisk procesparameterevaluering og proces robusthedsundersøgelser er relevante uanset sammensat styrke. I de fleste tilfælde kræver kommercielle HPAPI'er og ADC'er relativt små mængder API ved højeste efterspørgsel. Denne virkelighed åbner op for en række behandlingsteknikker, der typisk betragtes som uforenelige (f.eks. Søjlekromatografisk oprensning) med den kommercielle produktion af mere traditionelle, mindre potente API'er. Mens kravene til kemisk udvikling af HPAPI'er kan svare til eller endog mindre restriktive end traditionelle API'er, er en intim forståelse af produktionsteknikker og lukkede teknologier for lukket system vigtig for fremstilling af HPAPI'er. Anlægsdesign, isoleringsteknologier og generel produktionspraksis kan være mere restriktive med hensyn til håndteringsprocedurer sammenlignet med dem, der anvendes i typisk API-fremstilling. Omhyggelig overvejelse af materialestrøm og udstyr skal være en integreret del af udviklingsfasen og indarbejdet i produktionsplanen. Derudover er kontinuerlig evaluering af nye indeslutningsteknologier og teknikker i udviklingsfasen afgørende for succes.

Hvilke nøgleteknologier er vigtige for HPAPI-fremstillingen?

Isolatordesign, laboratoriedesign og indeslutningspraksis er afgørende for sikker fremstilling af HPAPI'er. I slutningen af ​​det 20. århundrede var kapacitetsbegrænsningen meget begrænset i CMO-industrien, og almindelig praksis anvendt på det tidspunkt er blevet forbedret til at indeholde forbindelser baseret på de toksikologiske vurderinger under udvikling. Udviklingen af ​​teknologi og know-how har forbedret arbejdstageres sikkerhed dramatisk, men dette kommer med en tilsvarende stigning i omkostningerne ved konstruktion, konstruktion og drift af anlæg. I begyndelsen af ​​2000'erne var der kun en lille del af Merck © 's SAFC® portefølje bestod af HPAPI'er eller giftige nyttelast. I dag er en betydelig andel af Merck © 's SAFC® portefølje kræver indeslutning af HPAPI. Denne tendens er bredt anvendelig i branchen, hvilket resulterer i betydelige investeringer i facilitetsopgraderinger, der er nødvendige for kontraktproducenter, der søger at konkurrere i HPAPI-rummet. Mens tilpasning af traditionelle behandlingsteknikker for at maksimere indeslutning er et centralt fokus i HPAPI-fremstilling, er nye teknologier såsom kontinuerlig flowfremstilling (CFM) meget lovende, hvor lukkede systemer kan bruges til at forbedre den traditionelle indeslutningspraksis. CFM er meget attraktivt for HPAPI-produktion og giver et enormt løfte om
erfarne kemiske procesudviklings- og ingeniørgrupper til at designe fremtidige processer, der er mere sikre og mere effektive.

Hvilke andre konsekvenser af større toksiciteter og øget fokus på industriel hygiejnepraksis er vigtige at erkende?

Den mest betydningsfulde betydning er, at HPAPI-enhedsoperationer tager længere tid. Mange operationer med lukket system er restriktive og øger den nødvendige tid sammenlignet med historiske enhedsoperationer. I sidste ende kan dette føre til dyrere fremstillingsprocesser. Uanset hvad kræver arbejdstagernes sikkerhed altid øget overvejelse og begrundelse for omkostningerne. Pharma-klienter skal være opmærksomme på muligheden for længere leveringstider for HPAPI-lægemiddelstof og ADC-nyttelast. I sidste ende overstiger løftet om disse nye lægemidler, den øgede effektivitet, sikkerhed og bedre patientresultater enhver ekstra udgift, der stammer fra at sikre sikkerheden for dem, der har til opgave at producere fremtidens mest lovende medicin.

Dr William Sanders

Will er direktør for procesudvikling i Millipore Sigmas Madison, WI SAFC® facilitet og har været direkte involveret i udviklingen af ​​en række kommercielle HPAPI'er med lille molekyle og giftige nyttelast til ADC'er. Han er en syntetisk organisk kemiker ved uddannelse og har en ph.d. fra University of Wisconsin. Han har over 20 års erfaring inden for både medicinsk og proceskemi med de sidste 14 år brugt på MilliporeSigma i Madison, WI og Gillingham, Storbritannien. Hans nuværende interesser inkluderer implementering af en automatiseret udviklingsplatform, PAT og omfattende datastyringsløsninger i procesudvikling.